Hvordan revolutionerer CAR T-celleterapi behandlingen af mennesker med myelom? Dr. Rahul Banerjee, en myelomekspert og forsker, deler et overblik over, hvordan CAR T-celleterapi udvikler sig, vigtige faktorer at overveje, når man vælger at gennemgå denne behandling, og hvordan fremskridt inden for forskning påvirker myelombehandling.
Dr. Rahul Banerjee er en læge og forsker med speciale i myelomatose og en assisterende professor i Clinical Research Division ved University of Washington Fred Hutchinson Cancer Center i Seattle, WA. Få mere at vide om Dr. Banerjee.
Relaterede ressourcer:
Udskrift:
Katherine Banwell:
Hej og velkommen. Jeg er din vært, Katherine Banwell. Dagens program er en del af Patient Empowerment Networks Evolve-serie, som blev udviklet til at give dig den seneste behandlingsinformation og forskning, der hjælper dig med at føle dig bemyndiget og selvsikker under samtaler om din pleje. I dagens program skal vi høre fra en ekspert på området, der diskuterer CAR T-celleterapi og det udviklende behandlingslandskab.
Før vi går ind i diskussionen, skal du huske, at dette program ikke er en erstatning for medicinsk rådgivning. Henvend dig til dit sundhedsteam om, hvad der kan være bedst for dig. Sammen med os i dag er Dr. Rahul Banerjee. Dr. Banerjee, det er så godt at se dig. Velkomst. Vil du venligst præsentere dig selv?
Dr. Rahul Banerjee:
Selvfølgelig. Tak, Katherine, fordi du tog dig tid til at interviewe mig. Tak til alle, der lytter. Mit navn er Dr. Rahul Banerjee. Jeg er adjunkt i medicin ved Fred Hutchinson Cancer Center i Seattle, Washington.
Jeg er specialiseret i myelomatose, som er en form for blodkræft, som vi vil tale om, og andre prækursortilstande, for eksempel ulmende myelom og AL-amyloidose. Jeg har en stor interesse for CAR T-terapi og bispecifikke antistoffer og andre former for immunterapi mod blodkræft, og jeg er sikker på, at vi også vil tale om det. Det er dejligt at være her.
Katherine Banwell:
Og tusind tak fordi du tog dig tid ud af din travle hverdag. Jeg vil gerne starte med at fortælle om din rolle som forsker. Du er i frontlinjen for fremskridt inden for myelomområdet. Hvad førte dig hertil, og hvorfor er det vigtigt for dig?
Dr. Rahul Banerjee:
Absolut. Så det korte svar er, at jeg elsker kunsten og videnskaben om onkologi, kræftbehandling. Jeg føler, at det virkelig giver os en god chance for at arbejde med patienter og virkelig hjælpe dem gennem det svære kapitel i deres liv. Og videnskaben, især inden for malign hæmatologi, er et ord, vi bruger om blodkræft som myelom, lymfom, et cetera. Der er en masse fascinerende videnskab om, hvordan træner vi immunsystemet til at overvinde kræft i immunceller?
Med hensyn til hvorfor myelom, vil du sandsynligvis høre dette fra mange læger, der taler om dette program. En del af det er patienterne, og jeg elsker at behandle mine patienter med myelom. De har de mest interessante historier for mig. Mange af dem er ældre og har været igennem meget, og jeg arbejdede med dem i årevis for at diagnosticere myelom, behandle dem gennem myelom, monitorere for tilbagefald og så videre.
Og også de mentorer, som jeg havde. Så da jeg var praktikant i fællesskab, var jeg ikke sikker på, hvor jeg ville tage hen. Jeg vidste, at det var et sted inden for blodkræft, men jeg havde en mentor, Dr. Nina Shah, som er fænomenal, og hun arbejdede meget med myelomatose i særdeleshed, herunder omkring CAR T-terapi, og jeg formede mig lidt, indprentede mig på hende. Og nu flere år senere, her arbejder jeg på en måde i dette lignende rum, og fokuserer igen på skæringspunktet mellem myelomatose og disse immunterapier, som CAR T-terapi.
Katherine Banwell:
Vi har talt om CAR T-celleterapi i en årrække nu. Hvordan har denne behandling revolutioneret behandlingen af patienter?
Dr. Rahul Banerjee:
Absolut. Så den største fordel ved CAR T-terapi, tror jeg, er, hvor godt det virker. Så jeg vil overvejende fokusere på myelomatose, men selvfølgelig er der CAR T-terapier, der er godkendt til forskellige former for lymfom, og B-celle leukæmi også. Men kort fortalt, CAR T-terapi, træner vi immunsystemet til at kæmpe tilbage mod myelomet, mod kræften, der er der. Og det er fænomenalt, fordi det er det eneste levende stof, vi i virkeligheden har i vores værktøjskasse. Alt andet afhænger af dosis, ikke? Så snart stoffet er ude af dit system, holder det op med at virke. CAR T-celler virker ikke på den måde. De kan leve og udvide og sprede sig for at slippe af med truslen indeni.
Og i det mindste i myelom, for eksempel, har CAR T-terapier regelmæssigt responsrater, hvilket betyder komplette responsrater, hvor hurtigt de slår alle myelomparametrene ned til nul dybest set i intervallet 70, 80, 90 procent. Mange patienter opnår målbar resterende sygdom, eller MRD-negativitet, hvilket betyder, at alle de bedste værktøjer, der er tilgængelige i 2024, ikke er tegn på myelom nogen steder.
Det betyder ikke helbredelse, for at være retfærdig, men det er vidunderligt. Med andre konventionelle terapier er det fænomenalt at få et lægemiddel med én infusion, der har den store indvirkning på myelomet.
Den anden fordel ved CAR T-terapi er, at det er en engangsinfusion. Det betyder ikke, at patienter kan få engangs CAR T og aldrig skal se en kræftlæge igen, for igen, i det mindste i myelom, anser jeg ikke CAR T for at være ensartet helbredende for patienter. Men hvis du ser på undersøgelserne, og der har været to randomiserede undersøgelser i myelom af CAR T-terapi versus standardbehandlinger. Det ene var et KarMMa-3 forsøg med et lægemiddel kaldet ide-cel, et CAR T lægemiddel også kendt som Abecma. Og den anden var CARTITUDE-4, som var en undersøgelse af cilta-cel versus standardbehandling. Og cilta-cel er en slags CAR T også kendt som Carvykti.
Begge undersøgelser så forbedringer, dramatiske forbedringer i responsraten, hvor mange patienter der fik myelomtal faldet, men også varigheder af respons og progressionsfri overlevelse. Hvor længe patienter var i live og sygdomsfri.
Bogstaveligt talt for bare en måned siden fandt vi officielt ud af, at cilta-cel-forsøget og CARTITUDE-4-undersøgelsen, CAR T faktisk forlængede den samlede overlevelse sammenlignet med standardbehandlinger, hvilket er det, patienterne leder efter.
Men for mig er det, jeg elsker mest ved CAR T, ikke bare, at du er i remission i længere tid, eller med cilta-cel lever du længere, men at du lever bedre. Begge undersøgelser, og jeg er meget glad for at se dette indarbejdet, det vi kalder patientrapporterede resultater, som er et forskningsområde for mig. Patientrapporterede udfald er, som du kan forestille dig, udfald, der rapporteres af patienten. Ikke blodprøven for myelom, men hvordan har patienterne det i forhold til deres livskvalitet, i forhold til deres træthed, i forhold til deres smerter.
Og i begge undersøgelser, uden for hitlisterne. CAR T klarer sig langt bedre og hurtigere med hensyn til at forbedre livskvaliteten end standardbehandlinger, til det punkt, hvor undersøgelserne, for eksempel, ofte for dem begge, hvis jeg husker rigtigt, det første tidspunkt, hvor de så og sammenlignede to arme var tre måneder efter CAR T. Og allerede da, nat og dag forskel.
Patienterne, der fik CAR T, var den første måned lidt stenede, men efter den første måned eller to, har de det bedre, fordi de ikke er i myelombehandling kontinuerligt. De får stadig blodprøver og så videre, men de er ikke i behandling. Det er en engangsinfusion og overvågning derefter.
Og jeg elsker det ved det, og jeg tror, det forklarer mange af de livskvalitetsfordele, vi ser.
For mine andre patienter med myelom, uden for CAR T, er der aldrig et scenarie, hvor de bliver observeret. Langt de fleste patienter, fordi myelom anses for uhelbredelig, holder vi dem i en form for vedligeholdelsesbehandling, og dem kommer med bivirkninger. De kommer med økonomisk giftighed. Det er det ord, vi bruger for høje egenomkostninger. De kommer med, hvad jeg vil kalde tidstoksicitet. Det er tid brugt på telefonen til at koordinere forsendelser eller komme ind til denne infusion eller den infusion.
CAR T har meget mindre af det, og det synes jeg er fænomenalt. Så jeg vil sige, at det har revolutioneret feltet, ikke kun videnskabeligt ud fra de ting, som du ville forvente, at en forsker bekymrer sig mest om - hvor længe, du ved, hvor dybe er deres remissioner, og hvor holdbare er deres remissioner, men også for de ting, jeg holder af. Onkologiens kunst er, hvordan vores patienter lever, og det er derfor, jeg synes, CAR T er revolutionerende.
Katherine Banwell:
Dr. Banerjee, vil du lede os gennem de aktuelt godkendte CAR T-cellebehandlinger for myelom og dele, hvordan disse behandlinger virker for at bekæmpe myelom?
Dr. Rahul Banerjee:
Absolut så. Så der er to FDA-godkendte CAR T-behandlinger lige nu for myelomatose. Den ene er ide-cel, også kendt som Abecma. Den ene er cilta-cel, også kendt som Carvykti. Mekanikken i dem er ret ens. Begge involverer T-celler, der indsamles fra patienten og derefter omdannes til CAR-T-celler, kræftbekæmpende celler i et laboratorium, og derefter puttes tilbage i patienten efter en lille dosis, det vi kalder lymfo-nedbrydende kemoterapi, der skaber et tomrum og giver plads til T-cellerne.
Og så kommer T-cellerne ind og er i stand til at aktivere og proliferere og reagere og dræbe myelomet. Med hensyn til de to lægemidler, forskellene mellem dem, kan vi vende tilbage til det lidt med hensyn til, hvordan de er godkendt. Cilta-cel er i øjeblikket godkendt allerede ved første tilbagefald. Så andenlinjebehandling og fremefter i myelom til patienter, der har sygdom, der er refraktær over for lenalidomid (Revlimid) eller en lignende klasse af lægemidler.
Så lenalidomid er Revlimid. Så hvis nogen har været på Revlimid, og det holdt op med at virke, kunne de teknisk set gå til cilta-cel, som er Carvykti, så snart som anden linje.
Ide-cel eller Abecma er godkendt til tredjelinjebehandling, hvilket betyder mindst to tidligere tilbagefald eller to typer behandling, der blev stoppet uventet på grund af manglende virkning eller toksicitet eller så videre. Og de patienter skulle have modtaget både en iMiD, som Revlimid, som er lenalidomid, en proteasomhæmmer, som er ligesom Velcade eller bortezomib, og et CD38-rettet monoklonalt antistof som daratumumab, som også kaldes Darzalex eller Darzalex Faspro.
Katherine Banwell:
CAR T-terapier har været i brug i flere år nu. Hvilke udfordringer står du over for som kliniker med denne behandlingsmulighed?
Dr. Rahul Banerjee:
Absolut. Så jeg vil sige, at tredobbelt er den bedste måde at beskrive det på. Så jeg tror, at den første og mest praktiske, ligesom den vigtigste, naturligvis er adgang. Det er meget nemt for mig at tale om CAR T-terapi. Jeg havde det privilegium at arbejde på et stort center, hvor jeg i sidste uge deltog i vores CAR T-service. Vi er store nok til at have en CAR T-service.
De fleste patienter behandles i lokalsamfundet, og de har ikke adgang til en læge, der personligt kender til CAR T. Så for at de kan komme til CAR T kræver det en flytning til et stort akademisk center, et stort tertiært plejecenter. Jeg tror naturligvis, at denne tale er mere rettet mod det amerikanske publikum, men det meste af verden har ingen adgang til CAR T, punktum, bortset fra forskningsprotokoller, og det gør tingene virkelig svære. Så jeg tror, det er et udækket behov generelt, hvor de patienter, der ikke kan komme til CAR T, aldrig ser mig, og det er en stor forskel på området.
For det andet vil jeg sige, at de autologe CAR T-produkter, vi har, autologe er det ord, vi bruger om de T-celler, der kommer fra patienten selv. Både Abecma og Carvykti, igen, det er patientens egne celler, der bliver taget ud, forvandlet til CAR
T-celler, og læg dem tilbage. Den fremstillingsproces tager tid. Typisk fortæller jeg patienterne, at de skal forvente omkring en til to måneder, ofte tættere på to måneder, mellem den dag, hvor T-cellerne tages ud og den dag, de sættes ind igen, det, vi ofte kalder citatet ucitat "ven- til vene interval." Og det er svært, fordi det for nogle patienter ikke er praktisk.
Myelomet er, du ved, så aggressivt, opfører sig aggressivt, at de ikke kan vente. Der er ingen medicin, jeg kan give dem, hvor jeg kan vente to måneder på, at T-cellerne bliver fremstillet. Vi bliver bedre til det. Lægemiddelfirmaet arbejder bedre med det. Der er mange undersøgelsesprodukter, der endnu ikke er godkendt af FDA, som kigger på hurtig fremstilling, hvor kan du dyrke disse
T-celler og CAR T-celler på to dage eller én dag i stedet for flere uger? Det synes jeg er rigtig interessant.
Der er undersøgelser af allogene CAR T-celler, hvor T-cellerne er præfabrikeret fra en sund donor og manipuleret, så de ikke forårsager andre problemer, men vil angribe myelomet. Så der sker en masse forskning der, men det er problemet for patienter, hvor de ikke kan komme til CAR T-terapi.
Og så ville det tredje udækkede behov være – jeg ser mere af det her, desværre, ikke? CAR T-terapi anses ikke for helbredende for myelom. Har jeg mødt mennesker, der har det godt i mange år fra myelom? Ja, fra CAR T-terapi, og det elsker jeg. I den originale LEGEND-2 undersøgelse, undersøgelsen, der førte til CARTITUDE-1 undersøgelsen, der førte til godkendelsen af cilta-cel, som er Carvykti.
Hvis jeg husker rigtigt, er omkring 20 procent af patienterne på den første kinesiske undersøgelse for år siden i live og sygdomsfri fem år senere. Det er ikke nok, vel? Jeg vil ikke have det til at være 20 procent, jeg vil have det til at være 100 procent. Og så vi har et arbejde der skal gøres med hensyn til, hvad vi gør, når myelomet, CAR T-cellerne holder op med at arbejde, eller de er ude af systemet og ikke længere er der for at kæmpe tilbage. Hvad gør vi så? Og jeg tror, det er endnu et udækket behov. På trods af alle fremskridt, hvad man skal gøre efter CAR T, er der ingen, der rigtig ved.
Katherine Banwell:
Ja. Nå, hvordan måles succes for CAR T-celleterapi?
Dr. Rahul Banerjee:
Det er et godt spørgsmål. Så traditionelt har metrikken i myelomatose opnået et fuldstændigt svar. Så når M-spidsen, antistofferne, der produceres af myelomcellerne, kommer ned til nul.
Så enten M-spidsen eller for nogle patienter kan det være kappa eller lambda, som er fragmenter kaldet lette kæder af antistoffer, der kommer ned til normalområdet. Det svære ved dem er, at de tager tid. Jeg har haft patienter, der får CAR T-behandling, og deres knoglemarv er helt klar, inklusive MRD, målbar restsygdom, som jeg vil tale om om et sekund, men M-spidsen tager måneder.
Jeg havde en patient, hvor det tog halvandet år, før M-spiken endelig kom ned på nul. Og det er frustrerende, fordi jeg ville sige, at se, i mit hjerte, er du i remission, men hvis jeg var advokat, ville jeg ikke kunne sige det, for teknisk set er M-spidsen ikke helt nul endnu. Din krop genbruger bare det antistof. Det er ikke helt ned til nul, og det gør tingene svære. Så jeg synes ikke, det er et fantastisk barometer at bruge.
Jeg tror, at MRD, som igen er en knoglemarvstest, som vi kan bruge mere tid på at tale om en anden dag, er nyttig. Og ved en måneds grænse opnår man MRD-negativitet.
Så hvis du kigger i knoglemarven, med alle de bedste tests, der er tilgængelige i USA i år 2024, og du ikke engang kan finde en ud af en million celler, der er myelom, er det selvfølgelig fantastisk at se.
Det betyder ikke, at hvis det ikke sker, kommer patienterne til at klare sig dårligt. Der er meget mere til CAR T end det. Så jeg tror, at MRD-negativitet nok er det bedste kortsigtede barometer. Jeg tror, at det bedste langsigtede barometer ville være progressionsfri overlevelse, hvilket igen er det medicinske ord for at sige, hvor længe nogen er i live og i remission.
Med cilta-cel, som er Carvykti, igen, i CARTITUDE-1-undersøgelsen, som førte til dets godkendelse, dens første godkendelse for fire tidligere behandlingslinjer. Der, de fleste patienter, var den mediane progressionsfri overlevelse 35 måneder. Altså næsten tre år. Det er fantastisk, ikke? Tre års kilometer med at komme ind for at få blodprøver, noget støttende behandling, IVIG, som er en type antistoftransfusion, men som ikke behøver myelombehandling. Det er fantastisk. Det er den bar, vi leder efter ud fra et effektivitetsperspektiv. Jeg tror, at den anden ting, bare at tale om det, jeg er sikker på, at vi vender tilbage til det, ville være sikkerhed, ikke? Fordi disse celler kommer disse terapier med bivirkninger.
Så jeg tror, at den anden bar, som jeg i fremtiden kan sammenligne CAR T-behandlinger efterhånden som flere kommer på markedet, ikke kun ville være denne progressionsfrie overlevelse, hvilket er, hvor længe patienter er i remission og sygdomsfri og i live. Ikke kun MRD-negativitet, som er sådan knoglemarvsbiopsien ser ud på dag 28, en måned efter CAR T. Men også sikkerhedsprofilen. Ser vi nogen skræmmende, bekymrende, forsinkede toksiciteter? Og hvis vi ikke gør det, ville det være endnu en bar for succes i mit sind, især da vi flytter CAR T til tidligere linjer, hvor andre behandlinger er tilgængelige.
Vi er nødt til at sikre, at forholdet mellem fordele og risiko for CAR T forbliver gunstigt.
Katherine Banwell:
Ja. Nå, lad os tale om bivirkninger af CAR T-celleterapi. Hvilke fremskridt gøres der i forvaltningen af dem?
Dr. Rahul Banerjee:
Fremragende spørgsmål. Så jeg deler toksiciteten op i kortsigtet og langsigtet toksicitet af CAR T-terapi. Og dette er faktisk ret ens for begge, uanset den underliggende sygdom, hvorimod lymfom, leukæmi eller myelom er meget ens. Bare så alle, bare for at omorientere publikum, kortsigtede toksiciteter, taler folk ofte om de to store. Jeg vil faktisk sige de tre store. Den første er cytokinfrigivelsessyndrom eller CRS, som er betændelse, der typisk forårsager feber, nogle gange lavt blodtryk.
Den anden er neurotoksicitet eller ICANS. Af årsager, der ikke er helt forstået, kan nogle gange alle disse kemikalier fra betændelse få folk til at føle sig lidt mentalt eller kognitivt. Nogle gange er folk måske ikke i stand til at tale, eller taler måske ikke korrekt, eller nogle gange har de problemer i den retning.
Og den tredje, vil jeg sige, er lavt blodtal eller infektioner. Både lymfom, leukæmi CAR T'er og myelom CAR T'er udtømmer meget hurtigt de gode plasmaceller eller de gode lymfocytter, de gode celler i knoglemarven, og derfor ser man straks patienter med risiko for infektioner.
Og af et kompliceret antal årsager, hvoraf den ene er cytokinfrigivelsessyndrom, CRS-betændelse i knoglemarven, hvor alle disse kræftceller gemmer sig, gemmer stamcellerne i knoglemarven sig væk, ikke? De går lidt ind i en bunker for at holde sig væk fra alt dette. Så patienter har ofte lave blodtal i betydelige mængder af tid efter CAR T-behandling, noget der kaldes hæmatotoksicitet.
Det er kortsigtede toksiciteter. Langsigtet, meget kort, er den risiko for infektion og lavt blodtal der stadig, vil jeg sige, i op til et år efter CAR T-behandling, nogle gange længere for nogle patienter. Der er naturligvis en risiko for, at den oprindelige cancer kommer tilbage, i dette tilfælde myelom, især myelom.
Og tre, der er sjældne forsinkede toksiciteter at være på udkig efter. Så en af dem, for eksempel med cilta-cel eller Carvykti, er tallene svære at se, hvad kursen er fremadrettet, fordi den er gået ned med tiden.
Men sjældent, vil jeg virkelig i mit hjerte sige, at 1 procent af tiden, hvis ikke mindre, patienter kan få Parkinsonisme, hvor de ikke er i stand til at bevæge sig så hurtigt, de ikke er i stand til det, de er en slags blandende gangarter , have rystelser, et cetera. Ikke det samme som almindelig Parkinsons sygdom, fordi den normale medicin ikke virker, bare tid er ofte det eneste, der virkelig gør en stor forskel.
Teknisk set er der en advarselsboks på alle CAR T-terapier nu om en risiko for anden kræftsygdom. Denne risiko er ikke ny for nogen, der nogensinde har modtaget behandling for myelom, fordi vi lige fra begyndelsen fortæller folk, at disse lægemidler har været forbundet med en potentiel risiko for anden kræftsygdom i fremtiden.
Med hensyn til fremskridt, der bliver gjort for at forbedre det, synes jeg, vi gør en masse forbedringer. Så jeg tror, det største, vi har lært, og jeg kan huske, da jeg var praktikant, for eksempel, da jeg var under min lægeuddannelse, de tidlige dage med CAR T-terapi – faktisk ude i Philadelphia, trænede jeg hos Penn – og der var vi bange for at forsøge at nedtone betændelsen.
Når disse bivirkninger sker på kort sigt, er målet, hvis patienten åbenlyst har bivirkninger, og spørgsmålet er: "Kan vi ikke dræbe T-cellerne? Kan vi bare slå det ned?" Sig: "Se, jeg er glad for, at T-cellerne er vrede. Jeg er glad for, at de dræber kræften, myelomet i dette tilfælde. Men kan du bare skrue lidt ned med en medicin kaldet tocilizumab (Actemra) eller kortikosteroider som dex?"
Vi plejede at være meget nervøse for at gøre det, fordi vi sagde, se, patienten har lagt alt dette blod, jord, sved og tårer direkte ind i denne CAR T-terapi, og vi ønsker ikke at gøre noget, der kan hindre T-cellerne. fra at arbejde.
Nu ved vi, at det niveau af betændelse overhovedet ikke gør nogen nogen tjeneste, og så vi er i stand til virkelig at starte disse medikamenter for bare at skrue ned for immunsystemet hurtigere. Så snart nogen har feber, for eksempel på mange centre, overvejer vi inden for en time eller to at give en af disse medikamenter. Vent ikke til de er på intensivafdelingen, giv det så. Så jeg tror, at bare justering af vores algoritmer nok har gjort den største forskel, i mit sind, for at gøre CAR T sikrere.
Andre ting, der har hjulpet, tror jeg, er bedre forståelse af, hvorfor patienter har disse andre toksiciteter og strategier til at forhindre det. Og så for eksempel neurotoksicitetsrisikoen, noget af det er en del af sygdomsbyrden. Vi tror, at patienter, der har mange sygdomme, der går i CAR T-behandling, kan have flere toksiciteter. Så at give bedre behandlinger som, citer-uncite, "brobehandling" før CAR T-terapi, som vi har bedre, nyere behandlinger nu, har nogle gange hjulpet til virkelig at fjerne sygdommen, før vi går til
BIL T.
Det har hjulpet meget med behandling af bivirkninger. Med hensyn til langsigtet risiko er den tredje ting, som jeg virkelig opfordrer alle mine patienter og alle mine onkologpartnere i samfundet til virkelig at presse på for, infektionsrisikoen, og hvordan forebygger vi den? Så jeg tror nok, at den største ting, vi har genkendt, er intravenøst immunglobulin, som er IVIg, som dybest set er en antistoftransfusion.
Når folk donerer blod, donerer de også plasma, ofte, og plasmaet indeholder antistoffer mod, hvad de selv har kæmpet mod, der cirkulerer i området – vira, forkølelse osv.
Du kan tage alle disse antistoffer, lægge dem alle sammen i en steril pose og give det til patienten, der har fået CAR T-behandling. Fordi patienten har fået CAR T-terapi, forudsat at den virker, hvilket den normalt gør i flere måneder, vel, for at slå alle celler ud, gode og dårlige immunceller, så laver patienten overhovedet ingen antistoffer. De er en siddende and for infektioner. Og så vil jeg sige IVIg, at bruge det rutinemæssigt nu er ikke kun undtagelsen, når de først har infektioner, men selv i fravær af infektioner, bare at give det.
Forsikringsselskaber er ikke glade for mig, når jeg foreslår det, fordi det er dyrt, men det er det rigtige at gøre for patienterne, og jeg tror, det har hjulpet meget, efter min erfaring, for alle disse immunterapier, både CAR T og bispecifikke antistoffer , for at mindske risikoen for infektioner.
Katherine Banwell:
Kan du dele nogen opdateringer inden for forskning i CAR T-celleterapi?
Dr. Rahul Banerjee:
Sikker. Altså flere. Jeg vil sige, at det første, jeg hentydede til meget kort tidligere, var, hvordan vi gør den vene-til-åre-tid kortere? Så vene-til-venen er igen fra det øjeblik, hvor T-cellerne er opsamlet, til de sættes tilbage i patienten.
Og så meget forskning er, hvordan vi gør det bedre? Vi har hurtige fremstillingsprotokoller, der igen, hvor T-cellerne tages ud og fremstilles inden for et par dage og bringes tilbage til patienten. De tester stadig for sikkerhed og sterilitet og alt, hvad der skal gøres, så det er ikke natten over, men alligevel er en eller to ugers vene-til-vene-tid langt bedre end en til to måneder.
De allogene CAR T-celler, der kommer fra en sund donor, de er fascinerende, ikke? For hvis cellerne er præfabrikerede, er der ingen risiko for, at de ikke fremstiller eller fremstiller på en mærkelig måde, det vi kalder auto-specifikation. De er klar fra en sund donor, klar til at gå.
Og en af de undersøgelser, der blev præsenteret i sidste måned på vores møde i International Myeloma Society i Brasilien, tidspunktet, mediantiden fra patienten gik på undersøgelsen, til de startede den lymfo-nedbrydende præ-CAR T-behandling var en dag, og det betyder, at de fik CA T-terapi inden for en uge efter, at de gik på studiet. Det er fænomenalt. Så jeg tror, at forskningen er i gang.
Der er nogle bivirkninger ved allogen, sund donor CAR T-celler med hensyn til at sikre, at T-cellerne hænger ved og ikke forårsager andre problemer. Undskyld, for en anden dag. Jeg tror, det er et forskningsområde.
Jeg tror, at det andet store forskningsområde er, hvordan vi laver CAR T-celler virker længere for flere mennesker? Der er nemme måder, og der er kontroversielle måder at gøre det på. Så jeg tror, at den nemme måde er, at vi kan bruge MRD-negativitet eller andre tests til at identificere, hvem der har meget lav risiko for tilbagefald og overvåge dem korrekt.
Der er patienter, hvor vi i fremtiden kan tale om at lave en form for post-CAR T vedligeholdelsesterapi. Igen, barren for det bør sættes ret højt, og den er sat ret højt, fordi som jeg nævnte tidligere, foretrækker mange patienter CAR T-terapi, ikke kun på grund af de dybere remissioner og længere remissioner, men fordi det virkelig er tid væk fra behandling. Men de kommer stadig ind for IVIg og blodprøver og opsøger en læge osv., men de får ikke daglig behandling med lenalidomid, som er Revlimid, eller pomalidomid, eller Pomalyst eller sådan noget. Og det er vidunderligt.
Der kan dog være nogle patienter, hvor en eller anden form for strategi vil bruge en af disse medikamenter eller eksperimentelle medicin. Der er en nyere klasse af lenalidomid, Revlimid, pomalidomid, Pomalyst kaldet CELMoDs.
De er ikke godkendt endnu, men lægemidler som iberdomid eller mezigdomid, der virker bedre, og ikke kun mod myelom. De gør faktisk T-celler stærkere, tro det eller ej.
Og så i fremtiden kan der være scenarier, hvor vi anbefaler til visse patienter, at, hej, i dit særlige tilfælde, efter CAR T-terapi, for at holde myelomet væk, vil jeg anbefale at bruge denne form for vedligeholdelse, en pille eller noget. sådan, bare lav dosis for igen at holde myelomet i skak og holde T-cellerne, i dette tilfælde CAR T-cellerne stærke. Så jeg tror, det er alle områder med spændende forskning.
Og så er det sidste, jeg vil sige, at vi har flere romaner CAR T-terapier, der bliver undersøgt, kan virke bedre og sikrere end de eksisterende produkter. Nogle af dem, som er i tidlig fase undersøgelser, målretter faktisk to proteiner på én gang. Tanken, der går tilbage til et af de tidligere emner, jeg nævnte, er, at hvis CAR T-celler ser det protein BCMA, de ødelægger straks den celle, der holder det. Men hvad hvis cellen lærer at slukke for BCMA? Pludselig er det usynligt for CAR T-cellerne, og du er lige tilbage til at starte plads 1 igen.
Og så er tanken, at der er CAR T-celler, der er ved at blive udviklet, som målretter mod to proteiner på én gang, en slags det, der kaldes ophav, hvor hvis den ser dette eller dette, er den straks i stand til at vedhæfte og binde den celle.
Tanken er, at det er nemt for en myelomcelle – ikke let. Det er muligt for en myelomcelle, blot ved et dumt held, uheld for patienten, at mutere på en måde, der lukker for det ene protein. For at den samtidig kan gøre det for to separate proteiner på én gang, er oddsene meget lavere.
Og så ideen med dobbelt målretning er, at du måske kan slå flere celler ud mere holdbart, eller endda slå de myelomprækursorceller ud, som ikke helt er myelomceller, men er der, hvad vi kalder stamceller under hætten, som er stadig ondartet? Så mange af de områder, synes jeg, er virkelig fascinerende. Vi har naturligvis brug for meget mere forskning inden for de særlige områder, før de er klar til bedste sendetid.
Katherine Banwell:
Ja. Hvad er GPRC5D?
Dr. Rahul Banerjee:
Stor. Ja, så det er en mundfuld, er den bedste måde at beskrive det på. Det er et interessant protein. Det er et protein, som jeg hentydede til, det er et andet mål, der bliver målrettet af nogle CAR T-celler, for eksempel, enten ud over BCMA eller af sig selv. Det ser flere virksomheder på i forsøg.
GPRC5D er interessant, fordi vi ikke ved, hvad det er til for. BCMA, vi ved præcis, hvad det er til, og hvorfor gode og dårlige plasmaceller, igen, de dårlige plasmaceller er myelom, hvorfor de udtrykker det. Ingen kender til GPRC5D.
I marken har vi lagt næsten alle vores myelomæg i BCMA-kurven, historisk set, og alle de godkendte immunterapier, CAR T og bispecifikke stoffer i myelom, med én undtagelse, som er talquetamab eller TALVEY, som alle er målrettet mod BCMA. Så vi skal ikke lægge alle vores æg i den kurv. Og så GPRC5D-målrettede terapier, igen, var der ét godkendt bispecifikt antistof, som ikke var fokus i dagens tale, kaldet talquetamab eller TALVEY.
Der er CAR T-produkter til undersøgelse, der også er målrettet mod GPRC5D. I det mindste ud fra den begrænsede erfaring, vi har, synes der ikke at være nogen sammenhæng mellem dem.
Ved vi i fremtiden, at nogen skal have BCMA-terapi først og så GPRC5D-terapi senere? Det ved vi faktisk ikke, og det er et af vores forskningsområder og også et af mine forskningsområder. Hvad hvis vi gør det omvendt, ikke? Hvad hvis vi giver GPRC5D først og derefter gør BCMA? Vi ved det ikke.
Så jeg tror, at et af de store spørgsmål på området er sekventering, hvilket er ordet som, hvilket stof bruger vi først og hvornår? Vi arbejder på et papir, International Myeloma Working Group arbejder på et stort, omfattende papir for at prøve at samle alle beviserne, men det vil være et bevægeligt mål.
Katherine Banwell:
Ja. Patientdeltagelse er afgørende for at fremme myelomforskning. Hvordan påvirker kliniske forsøg pleje?
Dr. Rahul Banerjee:
Absolut. Så, fænomenalt og vigtigt, synes jeg, det er et kort svar. Det er værd at bemærke, at kliniske forsøg kommer i alle former og størrelser. Folk antager ofte, at kliniske forsøg som standard betyder et fase I-studie, første gang i mennesker, et "marsvin" uden citat. Det gælder for et mindretal af undersøgelser, og det er meget vigtigt for os at forstå, hvordan man bedst får stoffet til at virke bedre. Jeg vil sige, at langt de fleste forsøg, som jeg satte mine patienter i, ikke er sådan. De er ofte større fase II- eller fase III-studier.
Som et eksempel ved du, både Abecma og Carvykti, de var allerede godkendt i senere linjer, men for at få dem godkendt i tidligere linjer, var vi nødt til at køre en undersøgelse af at bruge dem tidligere i forhold til ikke at bruge dem tidligere. Så det er et godt eksempel, hvor lægemidlet er FDA-godkendt, det er kun sekvenseringen af det, der er nyt.
Der er forsøg med støttende pleje. Vi åbner en undersøgelse, jeg hentydede til dette, bivirkningerne af GPRC5D-målrettede behandlinger med taquetamab. Vi vil åbne en undersøgelse, der randomiserer patienter til en af fire forskellige støttende behandlingsstrategier for at finde ud af, hvilken der rent faktisk virker for at gøre smagsproblemerne bedre. For vi ved det ikke før vi prøver, vel? Hvis vi ikke laver en grundig undersøgelse, og vi bare går efter, "Åh, jeg havde én patient en gang, hvor det her virkede, og én patient en gang, hvor det virkede," er det ikke en videnskabelig måde at besvare spørgsmål på, og vi er ikke rigtig i stand til at fremme feltet for at hjælpe alle patienter.
Så det er her, jeg tror, at kliniske forsøg er nyttige. Det, og jeg hentydede til alle disse nyere undersøgelses-CAR T-terapier, der faktisk kunne fungere bedre og være sikrere end den eksisterende. De kommer alle igennem efterforskningssager.
Så forsøg er på en måde, hvordan vi får disse lægemidler, en, disse nyere på markedet, men også hvordan vi lærer at gøre dem bedre. Og vi har forsøg, alle mulige forsøg, der kigger på alle mulige, igen, ikke bare nye stoffer, men også hvor stofferne skal placeres, ikke? Hvor skal CAR T-terapierne sekvenseres, eller hvilke understøttende behandlingsstrategier bruger vi? Og forsøgene er en slags omdrejningspunkt for at få feltet til at fungere bedre. Igen, ikke kun for nogle patienter, der tilfældigvis klarer sig godt, men for alle patienter. Den eneste grund til, at vi har fundet ud af, hvad der virker for alle patienter, er ved at lave kliniske forsøg.
Katherine Banwell:
Jeg vil gerne komme til et par spørgsmål, som vi modtog fra vores publikum før programmet.
Dr. Rahul Banerjee:
Ja selvfølgelig.
Katherine Banwell:
Denne er fra Jennifer. Hvorfor holder CAR T-celletransplantationer ikke længere? Er det muligt at foretage en anden transplantation, hvis den første CAR T-transplantation holder op med at virke?
Dr. Rahul Banerjee:
Det er et godt spørgsmål. Så det er et glimrende spørgsmål. Så det eneste, jeg vil sige semantisk, er, rigtigt, i mit hoved er CAR T-celler ikke transplantationer i sig selv, fordi jeg ikke ændrer knoglemarven. Så jeg ville transplantere en stamcelletransplantation, adskilt fra CAR T.
Hvorfor holder CAR T-celler op med at arbejde? Så det korte svar er, at vi kan spekulere. Vi ved ikke med sikkerhed for nogen individuel patient. Tre forskellige spande er involveret. Tre forskellige ting kan ske. For det første kan T-cellerne stoppe med at arbejde eller forsvinde fra cirkulationen. Så det er muligt. CAR T-celler varer ikke evigt. Det er faktisk okay, ikke? Folk undrer sig ofte som: "Mand, jeg ønsker mig bilen
T-celler kan vare evigt." Jeg ved ikke, om jeg ville have det, for som jeg hentydede til, så længe CAR T-cellerne er der, er patienterne immunkompromitterede, og det kan bestemt forstyrre livskvaliteten.
Så det er ikke nødvendigvis sandt, at CAR T-cellerne skal være der for evigt, men hvis de ikke er der, eller hvis de er udmattede, hvilket faktisk er et sandt videnskabeligt ord for, at de ikke er i stand til at aktivere og dræbe den celle når de genkendte et protein, BCMA, er det et problem.
Det andet problem er, at myelomcellerne kan mutere. Jeg hentydede kort til dette tidligere, hvor cellerne kan lære at lukke for proteinet, BCMA, eller de kan mutere proteinet på blot en måde, som CAR T er ikke længere i stand til at binde.
Og den tredje er noget, der kaldes tumormikromiljøet. Og det her er en lille smule mere kompliceret, en slags snuppepose med forskellige ting her. Tanken er, at myelomceller har mange tricks, og de kan bruge alle cellerne omkring dem til at gøre det svært for CAR T-cellerne at komme ind, at komme ind i knoglemarven og dræbe dem alle. Og T-cellerne kan lukkes af, før de overhovedet når dertil.
Så det er en af de tre ting generelt. Hvilken er det for en individuel patient? Svært at sige. Og så forhåbentlig i fremtiden vil vi have bedre diagnostiske tests for at være i stand til at identificere, hvem der er en patient, hvor en anden BCMA målrettet terapi ville fungere godt i forhold til, "Åh nej, disse myelomceller udtrykker ikke længere BCMA, lad os gå videre til et andet mål som GPRC5D." Vi er der ikke endnu. Vi når der forhåbentlig om et par år, er mit mål.
Så ved du, Jennifer, det er et godt spørgsmål. Nå, kan vi lave en anden CAR T? Og det er meget praktisk. Det, jeg ville sige, er, at hvis den første CAR T-terapi gjorde, hvad vi forventede, den ville gøre, hvis den varede i lige så mange år, som jeg ville forvente for Abecma, er det typisk 12 til 18 måneder. For Carvykti er det typisk over 24 måneder.
Hvis det virkede, og så holdt det op med at virke, og så sandsynligvis T-celler er for længst væk, det er rimeligt at prøve CAR T-terapi igen. Generelt vil jeg anbefale, jeg anbefaler stærkt en anden CAR T-celleterapi, selvom den er rettet mod den samme klasse, som BCMA, går den fra Abecma til Carvykti eller omvendt.
Risikoen ved at give det samme CAR T-celleprodukt igen er, at selvom T-cellerne er en patients egne T-celler, er proteinet lidt fremmed. Abecma blev afledt af årtiers museforskning. Carvykti blev lavet ud fra årtiers lamaforskning, tro det eller ej. Igen er der ingen mus eller lama involveret i de faktiske produkter i dag, men ved at lave sekvensen for år siden, der kom til dem, er de fremmede. Der er fremmede sekvenser på dem, og derfor genkender alles værtsimmunsystem til sidst disse celler som fremmede.
Og så hvis du skulle give præcis det samme produkt igen, ville kroppen straks afvise det anden gang, fordi den genkender dem og har lært at genkende det som fremmed. Men at skifte til en anden CAR T-celle er meget rimeligt.
Og igen, for disse nyere GPRC5D-målrettede CAR T-celler, som igen ikke målretter mod BCMA på den måde, som Abecma, ide-cel eller cilta-cel, Carvykti gør, men målretter mod et helt andet protein, for disse patienter er der generelt ingen begrænsning på, om de havde modtaget en tidligere CAR T-celler. Ideelt set burde det være mindst flere måneder væk, mindst et år eller deromkring, men hvis det er sket, og de holdt op med at arbejde, er det meget rimeligt. Faktisk kræver nogle af forsøgene faktisk, at patienter, der går videre til undersøgelsen af et GPRC5D-produkt, har haft en tidligere BCMA-terapi af en eller anden slags før, og så er de på en måde indbygget i tingenes arkitektur. Så det synes jeg er meget rimeligt.
Selvfølgelig er der nogle ukendte ukendte, ikke? Hvad gør man, hvis T-cellerne så at sige bliver manipuleret to gange. Det spørger patienterne mig om. Jeg vil sige, bare for at dæmpe frygten, generelt, da nogen havde fået myelom tilbage efter de første CAR T-celler, hentydede jeg til dette, CAR T-cellerne er for længst væk. Så der er intet tilbage. Men igen, hvert tilfælde er anderledes, og fremtidig forskning vil hjælpe os med at finde ud af, hvordan vi bedst gør dette.
Katherine Banwell:
Ja. Vi har et spørgsmål mere fra Rita. Hun vil gerne vide, om der er en aldersgrænse på CAR T-cellebehandling.
Dr. Rahul Banerjee:
Det er et genialt spørgsmål. Så kort sagt nej. Det er et kort svar. Min ældste patient, der fik CAR T'en, er i 80'erne og håndterede den i alle mine år på UCSF og her hos Fred Hutch. Vigtigere end kronologisk alder er den fysiologiske alder i forhold til, hvor robuste de er, hvor robuste de føler sig i forhold til at gå igennem dette. Hvad jeg anbefaler, jeg har hørt om centre, der for eksempel laver CAR T-terapi til patienter i 90'erne. Så jeg tror ikke, det er så meget alder, det er, hvor fit de er.
Pasform er let for mig at sige. Hvad betyder det egentlig? Typisk er det en kombination af, du ved, ligesom kognitivt, hvordan har folk det? For det er klart, hvis nogen har demens, hvilket for eksempel er ret ualmindeligt, er CAR T måske ikke den bedste udnyttelse af deres tid. Den største ting, som jeg tror, får nogle af mine ældre patienter i problemer, er skrøbelighed.
Så det er bare ikke at være så fit, som de var før med hensyn til muskelstyrke, at kunne bevæge sig hurtigt, og så videre, eller kardiovaskulære problemer. Fordi det er værd at bemærke, at med CAR T-terapier, som vi har nu, vil sandsynligvis 60, 70 procent af patienterne få CRS, cytokinfrigivelsessyndrom. Så det er feber og lavt blodtryk, det var det, jeg sagde tidligere.
Men hvis du tænker over det, en feber på 104 grader Fahrenheit, vil din puls være som 130, 140 slag i minuttet, slå meget hurtigt i flere timer, nogle gange længere end det. Hvis du har lavt blodtryk, er det dit hjerte, der skal presse blodet for at overvinde det lave blodtryk. Kan nogens hjerte klare det stressniveau? Når folk bliver ældre, bliver det selvfølgelig sværere.
Så hvis nogen allerede bare er 75 og blev overvejet til CAR T-terapi, synes jeg bestemt, det er meget rimeligt at tale om det. Jeg vil spørge nogen, hvor jeg kan få dem til at mødes med en kardiolog på forhånd, muligvis også en geriater på forhånd, bare for at se, hvordan vi kan optimere deres helbred for at gøre CAR T så sikkert som muligt for dem? Så det er bestemt muligt.
Katherine Banwell:
Nå, tak for det, Dr. Banerjee. Og det var alle gode spørgsmål. Hvis du har flere som en del af publikum, så fortsæt venligst med at sende dem til question@powerfulpatients.org, og vi vil arbejde på at få dem besvaret i fremtidige programmer.
Dr. Rahul Banerjee:
Absolut.
Katherine Banwell:
Nå, Dr. Banerjee, vi lærte, at området for myelombehandling og CAR T-celleterapi udvikler sig hurtigt. Når vi lukker programmet, hvad er du så spændt på? Hvorfor er du håbefuld?
Dr. Rahul Banerjee:
Absolut. Så jeg tror, jeg er spændt, for især for CAR T-terapi i særdeleshed, på vores center, for eksempel, plejede vi kun at klare en eller to patienter om måneden. Det var en meget jævn, lav strøm, fordi der var mange problemer med produktionen, og det var under COVID-pandemien, og der var problemer med forsyningskæden, et cetera.
Og der var undersøgelser, og jeg husker dem, meget mørke undersøgelser i 2021, 2022 endda, at patienter var mere tilbøjelige til at dø på
CAR T venteliste, end de var til rent faktisk at få CAR T-terapi. Det er forfærdeligt. Og vi er nået langt siden der, hvor vores kapacitet hvert år får flere og flere patienter til CAR T-behandling om måneden, hvilket er vidunderligt.
Og det, jeg vil sige, er, at det gør mig håbefuld, ikke? Fordi CAR T-terapi, siger jeg ikke, at alle er forpligtet til at få CAR T-terapi. Jeg har masser af patienter, der hører om det og er ligesom, åh, nej tak. Jeg vil hellere blive ved det, jeg får lige nu, hos min lokale onkolog. Og det er okay, men jeg vil gerne have, at det er en mulighed for så mange patienter som muligt, og jeg synes, vi gør fremskridt der.
Så jeg tror, hvad jeg ville sige, den slags afsluttende ord her er, at vi kun kan få dig CAR T-terapi, hvis vi kender til din sag, og hvis du kender til os. Og så hvad jeg ville sige, jeg er sikker på, at folk, der lytter til dette, er meget motiverede. Og så ved du vigtigheden af at have en myelomspecialist inden for dit felt.
Det, jeg vil sige, er, at mine patienter, der gør det bedst, er dem, der bliver administreret sammen. De har en læge ude i samfundet. Jeg har patienter fra Idaho, Montana, Alaska, det østlige Washington, et cetera. De har en onkolog, der kender dem godt, som kender deres samfund godt, nem at komme til, kan klare alt. De er dygtige og meget gode til det. Og så har de mig, som de ser med jævne mellemrum til CAR T-evaluering, bare diskussioner om CAR T ved telesundhed, noget i den retning.
Og jeg er i stand til at tale om CAR T-terapi i detaljer og besvare deres spørgsmål. Og så hvad jeg vil sige er, at jeg håber, at den tendens vil fortsætte, og at hvis nogen overhovedet er interesseret i at høre om CAR T-terapi, så møder de mig ikke for første gang, når de faktisk har brug for CAR T-terapi lige da og der. De møder mig år i forvejen for bare at tale om CAR T, så de ved, at det er en mulighed for dem.
Og den gang – fordi vi ikke har så lang venteliste, som vi har, og det plejede vi at gøre, hvis og når tiden kommer, hvor vi alle taler, mig, patienten, plejeren og den primære onkolog, og sige: "Se, jeg tror, det er tid nu," vi er i stand til at få det til at ske.
Katherine Banwell:
Ja. Det er en lovende udsigt at efterlade vores publikum med, Dr. Banerjee. Tusind tak for at være med i dag.
Dr. Rahul Banerjee:
Absolut. Fornøjelsen var helt min. Ser frem til at se mange af jer i et fremtidigt afsnit af dette.
Katherine Banwell:
Og tak til alle vores samarbejdspartnere. For at lære mere om CAR T-celleterapi og for at få adgang til værktøjer til at hjælpe dig med at blive en proaktiv patient, besøg powerpatients.org.
Jeg er Katherine Banwell.
Tusind tak for at være sammen med os i dag.
